Klinik für Neurologie

AG Alterung und Plastizität

Leiterin

Dr. Christiane Frahm

Leiterin der Arbeitsgruppe Alterung und Plastizität

Website
 

 

Mitarbeiter:

  • Dr. Nadine Jänisch (Dipl. Biol., Post-Doktorandin) 
    03641 - 9 325 910
  • Kofidou, Evangelia (Dipl. Ing. Biological Applications and Technology, Doktorand)
    03641 - 9 325 910
  • Bettina Rudolph (Dipl. Biochemikerin, TA)
    03641 - 9 325 907
  • Madlen Günther (Dipl. Ing. Biotechnologie, TA)
    03641 - 9 325 916

 

 

Molekularbiologisches Labor

Ziele und Forschungsprojekte

Grundlagenforschung zur Aufklärung von Mechanismen,

  • welche bei der Alterung des Gehirns eine Rolle spielen
  • welche in die Entstehung eines Schlaganfalls involviert sind, sowie in    nachfolgende Reorganisationsprozesse

 

Die Arbeitsgruppe konzentriert sich auf folgende Teilprojekte

1. Altersspezifische Immun- und Entzündungsreaktionen und deren Einfluss auf die Ausprägung und Rehabilitation nach einem Schlaganfall

Der Schlaganfall ist die dritthäufigste Todesursache in Deutschland und von den Überlebenden bleibt ca. ein Drittel dauerhaft pflegebedürftig. Das Risiko einen Schlaganfall zu erleiden, steigt mit zunehmendem Alter. Obwohl bekannt ist, dass das Alter die Entstehung und den Verlauf des Schlaganfalls beeinflusst, gibt es bisher weder systematische Untersuchungen zur Immun- und Entzündungsreaktion während des Alterungsprozesses noch altersangepasste Therapieoptionen. In ARGES, einem von der Europäischen Union geförderten Projekt, werden junge, alte und senile Mäuse mit einem experimentell induzierten Schlaganfall einer umfangreichen und systematischen Analyse unterzogen. Durch den Einsatz modernster Methoden zur RNA-, Lipid- und Proteinanalytik sollen potentielle pharmakologische Angriffspunkte für eine gezielte altersangepasste Therapie identifiziert werden. Begleitend wird eine Patientenstudie durchgeführt.

2. Einfluss der astrozytären Kopplung auf Regenerationsprozesse infolge eines Schlaganfalls

Das Gehirn reagiert auf einen Schlaganfall mit einer Narbenbildung, der sogenannten Astrogliose. Die aus reaktiven Astrozyten gebildete Glianarbe grenzt einerseits verletzte Bereiche von unverletztem Gewebe ab, bildet jedoch andererseits auch eine Barriere für regenerative Prozesse. Astrozyten sind durch Gap Junction Kanäle miteinander verbunden, welche hauptsächlich durch Connexin43 (Cx43) und Connexin30 (Cx30) gebildet werden. Im Infarktbereich kommt es zu einer Aufregulation des Cx43 sowie zur Proliferation reaktiver Astrozyten. Wir untersuchen, ob bei Cx43/Cx30-defizienten Mäusen die Kopplung der Astrozyten beeinträchtigt und infolge dessen die Narbenbildung modifiziert ist. Ziel dieses Projektes ist es, die post-ischämische Glianarbe zu minimieren und somit die Regeneration des vom Schlaganfall betroffenen Gewebes durch das Auswachsen neuer Axone in dieser Region zu fördern.

3. Rejuvenilisierung des GABAergen System als Grundlage für Reorganisation des Gehirns nach einem Schlaganfall

Gamma-aminobuttersäure (GABA) ist der wichtigste hemmende Neurotransmitter im adulten Nervensystem. GABA wird von Glutamatdecarboxylase (GAD) synthetisiert, welche während der Entwicklung des Gehirns alternative Transkripte exprimiert, die sogenannten EGADs. Während der embryonalen und frühen postnatalen Phase wirkt GABA paradoxerweise erregend, ist an der Regulation der Neurogenese sowie an der Reifung von Neuronen und Dendriten beteiligt, fördert das Wachstum von Axonen und die Ausbildung synaptischer Schaltkreise. Die Wirkungsweise von GABA ist an die spezifische Expression der Kation-Chlorid-Cotransporter KCC2 und NKCC1 gekoppelt, welche kooperativ die intrazelluläre Chloridkonzentration regulieren. Wir gehen in diesen Projekten konkret der Hypothese nach, dass nach einem Hirninfarkt die embryonalen EGADs re-exprimiert werden, KCC2 und NKCC1 ein der Entwicklung vergleichbares Expressionsniveau annehmen und GABA somit erregend wirkt. Dies würde bedeuten, dass das Gehirn nach einem Schlaganfall in der Lage ist, juvenile Mechanismen zu initiieren als Grundlage nachfolgender Regenerationprozesse.

 

Methoden/Techniken

Schlaganfallinduktion:

  • MCAO (Okklusion der mittleren Zerebralarterie)
  • PT (Photothrombose)
  • Modifiziertes SAH Modell (subarachnoidale Haemorhage)

Zucht transgener Mäuse (Genotypisierung)

Molekularbiologie:

  • ISH (In situ Hybridisierung, radioaktiv/nicht-radioaktiv)
  • qPCR
  • Mikroarray

Proteinbiochemie (Western Blot)

Immunhistochemie (DAB, IF)

Zellkultur

  • Neurosphären
  • Mikroglia
  • adenoviraler Transfer von shRNA

Verhaltenstest (Barnes Maze)

 

Ausgewählte Publikationen:

Popp A, Urbach A, Witte OW, Frahm C. 2009. Adult and embryonic GAD transcripts are spatiotemporally regulated during postnatal development in the rat brain. PLoS ONE. 4(2):e4371. Epub 2009 Feb 3.

Popp A, Jaenisch N, Witte OW, Frahm C. 2009. Identification of Ischemic Regions in a Rat Model of Stroke. PLoS ONE. 4(3):e4764. Epub 2009 Mar 10.

Sieber MW, Guenther M, Kohl M, Witte OW, Claus RA, Frahm C. 2008. Inter-age variability of bona fide unvaried transcripts Normalization of quantitative PCR data in ischemic stroke. Neurobiol Aging. 2008 Jul 5. [Epub ahead of print]

Knopp A, Frahm C, Fidzinski P, Witte OW, Behr J. 2008. Loss of GABAergic neurons in the subiculum and its functional implications in temporal lobe epilepsy. Brain. Jun;131(6):1516-27.

Haupt C, Witte OW, Frahm C. 2007. Up-regulation of Connexin 43 in the glial scar following photothrombotic ischemic injury. Molecular and Cellular Neuroscience. Mol Cell Neurosci 35(1):89-99.       

Frahm C, Haupt C, Witte OW. 2004. GABA neurons survive focal ischemic injury. Neuroscience 127:341-346.            

 

Drittmittelförderung

IZKF S3 “Untersuchungen zur Beteiligung des Connexin43 am Prozess der reaktiven Astrogliose“ 2006-2007

STREP (Specific Targeted Research Project), FP6-2004-LIFESCIHEALTH-5: “Age-dependent inflammatory response after stroke (ARGES)” Leiter eines Teilprojektes 2007-2010

DFG Fr 1264/2-1; 2007-2010 “Beteiligung des Connexin43 am Prozess der reaktiven Astrogliose nach fokaler zerebraler Ischämie“

ProChance 2009 2009-2011 „Bedeutung embryonaler Splicevarianten von GAD67 für Neurogenese und post-ischämische Reorganisation“